在肿瘤生长过程中，肿瘤细胞经过多次分化增殖，其子细胞在表型或基因上会呈现时空异质性，所以携带单一抗原信息的肿瘤疫苗往往无法有效启动免疫应答。为此，人们将含有多种相关抗原的肿瘤细胞膜（CCM），直接包覆到携带免疫佐剂或自身具有免疫刺激性的纳米内核上，制备得到仿生纳米疫苗。相对于传统肿瘤细胞疫苗，仿生纳米疫苗既保留了肿瘤抗原的多样性，又避免大量与肿瘤无关的细胞内含物的干扰。此外，如果直接提取病人肿瘤组织中的CCM，制备而得的纳米疫苗，可有望进行个性化精准治疗。因此，该类仿生肿瘤疫苗在癌症免疫治疗具有重要的临床应用前景。
近日，南京林业大学的夏兵教授团队与赫尔辛基大学/格罗宁根大学医学中心的Hélder A. Santos教授团队合作，利用原位还原方法在多孔硅纳米颗粒（PSiNPs）表面生长免疫惰性纳米金颗粒，得到一种弱免疫刺激性PSiNPs/Au纳米复合物。在此基础之上，进一步通过外包CCM，获得一种多功能仿生纳米肿瘤疫苗（CCM@(PSiNPs/Au)），并对其抗肿瘤免疫疗效进行了系统研究。
实验结果表明：该疫苗可以显著激活机体抗肿瘤免疫响应，并特异性杀伤肿瘤细胞，实现了其对于同源肿瘤发生的有效预防。同时基于疫苗自身的光热性能，通过光热/免疫联合治疗不仅可以有效抑制近端位原位肿瘤的生长，还可以阻止远端位“迁移性”肿瘤的发生。
这一成果近期发表在Advanced Materials 上，文章的第一作者李嘉晨为南京林业大学硕士毕业生，目前赫尔辛基大学/格罗宁根大学医学中心博士在读，第二作者黄迪为南京林业大学在读硕士研究生。
科研思路分析
Q：这项科研的意义和目的是什么？A：纳米疫苗通常需要携带一定的免疫刺激性佐剂或利用纳米载体自身的免疫刺激性能，才能够有效启动体内抗肿瘤免疫力。然而随着淋巴循环进入毛细血管后，它们所携带的免疫刺激性物质一旦泄露，就有可能引发体内大量细胞因子的急速释放，并伴随急性呼吸窘迫综合征和多器官功能衰竭的发生，最终严重威胁生命安全。因此，发展内核自身具有弱免疫刺激性，且不携带任何免疫刺激性佐剂的安全仿生纳米疫苗，对于其未来临床应用而言具有重要意义。此外，肿瘤疫苗目前还以清除播散的肿瘤细胞为主，对于晚期负荷较大的实体肿瘤的疗效有限。因此，在纳米疫苗治疗中引入光热治疗，既可以有效打破实体肿瘤表面“屏障”，又可以破坏其内部复杂的免疫抑制微环境。基于上述考虑，我们希望能够设计一种针对实体肿瘤预防和治疗的高效、安全纳米疫苗。
Q：研究过程中遇到哪些挑战？A：本项研究最大的挑战是设计制备一种基于弱免疫刺激的纳米内核，且有效激活抗肿瘤免疫响应的仿生纳米疫苗。由于PSiNPs本身具有显著的免疫刺激性，我们在其表面原位生长免疫惰性的纳米金颗粒，得到一种弱免疫刺激性PSiNPs/Au纳米复合物。并以此为内核，进一步包被CCM，得到一种多功能CCM@(PSiNPs/Au)纳米疫苗。通过体外细胞实验，我们发现CCM@(PSiNPs/Au)纳米疫苗可以通过“异物效应”被树突状细胞（DCs）高效摄取，并刺激其CD80/CD86等信号的高度表达，进而激活下游T细胞，最终实现同源肿瘤细胞的有效特异性杀伤。另外，仿生纳米疫苗中的纳米内核外包CCM，通常可以采取蛋白电泳、免疫印迹等分析方法进行定性分析，但如何定量化表征其载附效率，一直以来没有得到解决。这里，我们通过利用膜定位荧光探针，建立了一种具有高灵敏度的CCM定量化分析方法，这对于其未来大批量、工业化生产具有重要意义。
Q：该研究成果可能有哪些重要的应用？哪些领域的企业和研究机构可能从该成果中获得帮助？A：相对于传统纳米疫苗的设计理念，我们的实验结果为大家开辟了另一条构建思路，即纳米内核无需强免疫刺激性或额外载入免疫刺激性佐剂等，通过“异物效应”仍可以有效激活机体抗肿瘤免疫力。这就为将来设计更加安全、高效、个性化纳米疫苗提供了可能性。我们期待我们的研究成果，能够为未来的临床治疗提供有益的借鉴。
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